В 15 лет Нелли прочитала роман Сельмы Лагерлёф «Сага о Йёсте Берлинге», который произвел на нее такое сильное впечатление, что она написала письмо в Швецию. Переписка, завязавшаяся между Закс и Лагерлёф, продолжалась около 35 лет, вплоть до смерти шведской писательницы.

В 18 лет Нелли начала писать стихи, в основном о природе и на мифологические сюжеты, которые иногда печатались в литературных журналах. Хотя первые стихи Закс и привлекли внимание Стефана Цвейга, сама она впоследствии не придавала им значения и не включила в собрание сочинений.

С приходом Гитлера к власти в Германии начинают расти антисемитские настроения, и в 1940 Нелли с матерью с помощью Лагерлёф получают возможность укрыться в Швеции. Закс изучает шведский язык и зарабатывает на жизнь переводами на немецкий язык произведений шведских поэтов. Став шведской подданной, Закс откликнулась своей поэзией на уничтожение евреев в концлагерях. Ее новые стихи коренным образом отличаются от прежних, романтических.

Первый послевоенный сборник стихотворений «В жилище смерти» был опубликован в 1946 году в Восточной Германии, за ним последовали другие: «Затмение звезд» (1949), «И никто не знает, как быть дальше» (1957). В 1959 выходит «Бегство и превращение», которое приносит ей широкую известность. В 1960 году, через 20 лет после бегства из Германии, власти Дортмунда устанавливают ежегодную литературную премию ее имени и назначают поэтессе пожизненную пенсию.

В 1964 году Закс удостоена Нобелевской премии по литературе за «выдающиеся лирические и драматические произведения, исследующие судьбу еврейского народа».

Она умерла после продолжительной болезни в возрасте 78 лет 12 мая 1970 года.