Родился в Мадриде в дворянской семье. Литературный талант проявился у него еще в раннем детстве. Уже в 10 лет мальчик сделал поэтический перевод «Похищения Прозерпины» Клавдиана.

Свои стихи начал писать, учась в университете в Алкале. Здесь он влюбляется в девушку, но она отвергает его. Расстроенный поэт пишет на нее памфлеты. За эту дерзость Лопе де Веге 10 лет запрещают появляться в Мадриде. Однако юноша пренебрегает запретом, уводит из дома и тайно женится на новой возлюбленной.

В 1588 семья обосновалась в Валенсии, Лопе де Вега пошел служить секретарем у герцога Альбы, затем еще у нескольких господ.

Его перу принадлежат эпические произведения, пасторали, оды, сонеты, романы и, предположительно, более 2000 пьес, из которых до наших дней сохранилось 426, причем в основном трагикомедии. Его «Фуэнте Овехуна» названа первой народной драмой. К числу наиболее известных произведений также относятся: историческая драма «Великий герцог Московский», драма «Саламейский алькальд», комедии о любви «Учитель танцев», «Собака на сене» и другие. В 1588 и 1613 годах был награжден сразу несколькими священными орденами.

Самая известная пьеса Лопе де Вега «Собака на сене» была экранизирована советским кинематографом. В фильме снимался блестящий актерский ансамбль (Маргарита Терехова, Михаил Боярский, Армен Джигарханян, Елена Проклова, Николай Караченцов).

Лопе де Вега скончался 27 августа 1635 года в Мадриде в возрасте 72 лет. За заслуги драматурга в Мадриде была учреждена театральная премия Лопе де Вега.